当整个 AI 制药界的目光还停留在 AlphaFold、ESM、Chai 和 Boltz 等分子与蛋白质结构预测工具时，系统生物学阵营刚刚抛出了一笔更庞大的赌注。Biohub 联合美国国立卫生研究院（NIH）、能源部（DOE）、Google 和 Meta 承诺投入 18 亿美元（其中含 NIH 既有投资），试图用新一代显微成像和自动化实验室数据训练出数字孪生虚拟细胞。然而在 2026 年 11 月 6 日发布的 Latent Space 深度访谈中，慕尼黑亥姆霍兹中心计算生物学家 Fabian Theis 却挑破了这股热潮背后最刺眼的尴尬：在预测细胞受到基因敲除或药物刺激后的状态变化时，耗费巨资训练的单细胞大模型，往往连最基础的平均值或简单线性模型都打不过。
这盆冷水直接浇醒了试图把大语言模型规模定律照搬到生命科学的投资人。在 3300 万个单细胞数据上预训练的 scGPT，或是吞下约 3000 万个转录组的 Geneformer，本质上只学会了静态观测数据的表征，并未涌现出动态因果干预的预测能力。要让虚拟细胞真正指导新药研发与精准医疗，行业必须停止盲目堆砌静态细胞快照，转向捕捉多尺度动态演化的世界模型与干湿实验联动。
3300 万细胞喂出的大模型为何输给加性基线
过去三年，计算生物学界最流行的新故事是把基因表达量当成词元（Token），模仿 GPT 在千万级单细胞测序数据上做掩码或自回归预训练。从超过 3300 万个细胞训练出的 scGPT（Cui 等人，2024 年发表于《Nature Methods》）、3000 万转录组喂出来的 Geneformer（Theodoris 等人，2023 年发表于《Nature》），到结合 GEARS 预测器的 scFoundation（Hao 等人，2024 年），各大实验室与初创公司纷纷宣称找到了通往虚拟细胞的基座。但 2025 年 Arc 虚拟细胞挑战赛（Arc Virtual Cell Challenge）及随后的多项独立基准测试，直接戳破了这层泡沫。
Constantin Ahlmann-Eltze、Wolfgang Huber 和 Simon Anders 于 2025 年在《Nature Methods》发表了一项针对 5 个生物基础模型和 2 个深度学习模型的严苛评测。结果令算法工程师颜面扫地：在预测未见过的单基因扰动效应时，没有任何深度学习模型能稳定击败直接输出训练集均值的常数基线或简单线性回归；而在 Norman 双基因扰动数据集上，直接把两个单基因已知的扰动效应做算术相加（加性基线），表现竟然优于所有参测的深度学习模型。同年 Csendes 等人在《BMC Genomics》上针对 Adamson、Norman 和 Replogle K562/RPE1 数据集的独立测试也印证了这一结论，甚至发现结合基因本体（Gene Ontology）特征的传统随机森林，表现都比 scGPT 和 scFoundation 更好。
看遍三千万张细胞静态遗照，教不会 AI 推演一次基因敲除的动态因果。
为什么论文发布时，这些大模型往往能晒出 0.95 以上的皮尔逊相关系数（Pearson correlation）？答案在于衡量标准的失真。Csendes 等人的研究指出，哪怕直接拿训练集均值去凑数，算出来的原始表达量相关系数同样超过 0.95。这是因为细胞受到单基因敲除或药物刺激时，绝大多数管家基因的表达量根本不会发生剧烈波动，基线表达量主导了相关性计算。
2025 年 8 月发表于《Nature Biotechnology》的 Systema 评估框架（涵盖 10 个数据集、3 种技术和 5 种细胞系）进一步扒下了刷榜模型的底裤：常规评测指标实际上在奖励所有受刺激细胞相对于对照组的通用应激反应；一旦剥离这种系统性变异、只考核特定基因扰动带来的独特效益，大模型跨数据集的泛化能力便出现断崖式下跌。直到 2026 年 10 月 1 日，Miller 等人在《Nature Biotechnology》发表了横跨 14 个数据集和 18 个指标的校准研究，才给深度学习留了一线生机：常用的均方误差（MSE）和未校准的 Pearson Δ 奖励了不提供信息的均值预测，只有换用严格校准的特异性指标，深度学习模型才能显露出超越简单基线的真实能力。
- 风险.依靠未校准 MSE 或原始 Pearson 相关性刷榜融资的生物大模型初创公司将面临严峻审视，投资人与药企研发负责人应要求算法团队提供剥离系统性应激反应后的表现，并证明其在未见单基因、未见组合及跨细胞系三项泛化测试中能稳定击败线性与加性基线。
Biohub 的 18 亿美元赌注与 Fabian Theis 的破局路线
既然现有大模型连单个细胞的基因敲除反应都算不准，为什么 Biohub、NIH、DOE、Google 和 Meta 还要在这个时间点重注 18 亿美元？Fabian Theis 给出的诊断非常直接：不是深度学习在生物学里失灵了，而是此前单细胞扰动预测的问题定义本身太窄、数据维度太扁平，根本不配动用复杂的深度神经网络。
过去的单细胞测序需要把组织打碎、提取游离细胞，这种做法抹掉了细胞所处的空间位置和时间演化轨迹。一个细胞受到药物干预后状态如何改变，很大程度上取决于它周围的邻居细胞发出了什么信号。人类目前最缺的，恰恰是从分子、细胞、微环境（Niches）、组织、器官再到完整生物体的跨尺度接口数据。
这正是 18 亿美元资金真正要砸向的基建：Biohub 正在推进激光相位板显微镜（Laser phase plate microscopy）、光片显微镜（Light sheet microscopy）以及常规显微镜的高级后处理算法，以无损提取深层表型数据；Google 正在扩大连接组学（Connectomics）的测绘规模；而美国能源部与国立卫生研究院则在建设大规模的实验室自动化系统。当高分辨率、多模态且带有时序追踪的活体与类器官数据批量上线，才真正到了复杂算法发挥威力的时刻。
为了接住这场数据洪流，Fabian Theis 实验室与慕尼黑亥姆霍兹中心计算健康中心（Computational Health Center）已经重构了整套算法栈，沿着三条路径将计算生物学从绘制图谱推向控制生命：
- 补齐空间微环境（Nicheformer）：放弃在孤立的解离单细胞上死磕未见基因扰动，转而将解离单细胞数据与空间转录组学结合，让基础模型先学会理解细胞邻域和组织区域的上下文关系。
- 构建生物世界模型（CellFlow）：在完成了整合 25 篇文献、44 个数据集的 scPerturb 资源库（Peidli 等人，2024 年 1 月发表于《Nature Methods》）并引入 E-distance 量化细胞群分布效应后，Theis 团队进一步推出作为世界模型的 CellFlow，用于模拟迷你大脑和跳动心脏类器官（Organoids）在时间维度上的连续状态演化。
- 从预测结果走向设计实验（LabCompass）：在湿实验室工作流中，AI 的角色不再是离线给出一个静态预测分值，而是通过 LabCompass 接入实验循环（Lab-in-the-loop）。模型会主动计算出哪一次基因编辑或药物组合能提供最大信息增益，指导自动化设备完成下一轮干湿实验，最终找到把病变细胞精准拨回健康状态的控制指令。
- 建议.对于药企计算生物学团队与湿实验科学家而言，与其继续采购算力在公开静态单细胞图谱上复现预训练大模型，不如尽早将预算转向高通量时序扰动实验与空间组学采集，并用 LabCompass 这类主动学习工具改造现有的靶点筛选流程。
对于整个 AI 制药与生物计算行业而言，Biohub 的 18 亿美元投入与顶刊基准测试的连环狙击，共同宣告了单细胞粗放预训练阶段的终结。接下来最值得紧盯的两个产业变量，一是 Arc 虚拟细胞挑战赛能否在 Miller 等人与 Systema 框架的基础上确立一套抗刷榜的新黄金基准；二是 CellFlow 与 LabCompass 的组合在心脏、脑类器官上的动态控制转化率，能否在未来两年的临床前管线中真正跑赢传统湿实验筛选。