TIGIT退潮：被寄望接班Keytruda的肿瘤免疫靶点，输在临床终点前

曾被寄望接棒Keytruda的TIGIT抗体药物，正在经历一轮集中退潮。罗氏tiragolumab在SKYSCRAPER系列III期试验中连续失利，并已从公司管线中移除；默沙东vibostolimab也在KEYVIBE项目中因疗效无望或免疫相关不良事件终止，最终停止开发。

这件事的重要性不在于又一个热门靶点失败，而在于它动摇了肿瘤免疫研发里一个昂贵假设：在PD-1/PD-L1之后，再解除一个免疫“刹车”，是否真能复制Keytruda式成功。现在能确认的是，现有临床证据没有给出答案；不能确认的是，TIGIT这个靶点本身已被永久判死。

TIGIT为何一度被押注为Keytruda接班人

Keytruda的成功给TIGIT竞赛提供了商业燃料。默沙东的pembrolizumab自2014年获批后，成为全球最重要的肿瘤药之一，但其核心专利压力将在2028年前后逼近。对大型药企来说，寻找“下一个Keytruda”不是锦上添花，而是管线续命题。

TIGIT的科学故事也足够诱人。它被认为是T细胞和NK细胞上的免疫检查点之一，肿瘤可能借此压制抗肿瘤免疫。与PD-1不同，TIGIT处在更复杂的免疫调节网络中，理论上阻断它可能同时影响多个抑制和激活信号。

但行业最容易犯的错，是把早期肿瘤缩小当成临床获益已经成立。罗氏在ASCO 2020公布的II期数据中，tiragolumab联合atezolizumab在转移性非小细胞肺癌中显示更高缓解率，并在2021年获得FDA突破性疗法认定。这个信号足以启动III期，却不足以替代总生存。

罗氏和默沙东的失败链条，卡在PFS与OS之间

肿瘤临床里，PFS和OS不是一回事。PFS指无进展生存，读出较早，但只是替代终点；OS指总生存，回答患者究竟活多久，才是最硬的指标。TIGIT的麻烦在于，早期方向性信号没能稳定转化为OS获益。

罗氏的转折很典型。SKYSCRAPER-01最初PFS未达统计学显著，公司一度寄望后续OS读出翻盘；到2024年最终OS分析失败，旗舰适应症失去支点。随后多个胃肠道、食管、头颈部和肝癌方向收缩，tiragolumab退出管线。

默沙东的压力更直接。它拥有Keytruda，也最需要下一个可接续的免疫肿瘤资产。vibostolimab与pembrolizumab的固定剂量组合本来是合理商业路径，但KEYVIBE项目反复暴露疗效和免疫毒性问题后，继续投入的理由变弱。

失败不是终审判决，但足以改变下注方式

现在把TIGIT写成“靶点已死”并不严谨。抗体工程仍有变量，尤其是Fc功能。TIGIT抗体的Fab区域负责结合靶点，Fc区域可能招募免疫细胞产生ADCC效应；这既可能清除免疫抑制细胞，也可能误伤表达TIGIT的抗肿瘤T细胞。不同分子设计、Fc沉默与否、适应症选择、联合药物顺序，都可能改变结果。

真正该改变的是行业对风险的定价。过去的逻辑是：PD-1成功、TIGIT机制漂亮、II期有缓解率，就可以多适应症并行推进。现在投资者会要求更硬的随机数据、更清楚的生物标志物、更早看到OS趋势。研发团队也会更难拿到“再做一个TIGIT联合PD-1”的预算。

对生物医药投资者，接下来不该只问某家公司是否还保留TIGIT资产，而要问三件事：它的Fc设计与失败分子有何不同；目标癌种是否有独立生物学依据；临床终点是否仍在用早读出的PFS或缓解率讲故事。若这些问题答不清，所谓差异化多半只是项目表述。