计算生物学界长期流传着一个令人心安的神话：自结构预测模型横空出世后，蛋白质与小分子的结合问题已经基本被算力攻克。只要输入蛋白质口袋和候选小分子的分子式，深度学习系统就能在几秒钟内推导出生化亲和力。这一乐观判断直接拉动了过去数年全球数十亿美元的研发注资。
然而，生物科技初创公司 Leash Bio 近期公布的一系列实验与数据，无情地戳破了这层光鲜的外衣。在其主导的 BELKA 竞赛与最新预印本中，面对从未见过的全新化学骨架，当前最前沿的计算模型预测准确率暴跌至接近抛硬币的水平。更令人警惕的是，那些在公有数据库中刷出惊人高分的标杆模型，大量能力并非习得了底层物理法则，而是踩中了数据污染与统计捷径的泥潭。
40亿物理测量下的集体哑火与“聪明汉斯”陷阱
算法的神话往往经不起未经污染的物理基准检验。在 BELKA 竞赛中，Leash 针对 BRD4、sEH 和 HSA 三个靶点，筛选了 1.33 亿分子库，通过三轮重复累计产生约 36 亿分子读数、聚合为约 3 亿二元标签，最终包含对照在内公开了 42.5 亿条测量数据。
但在 2024 年 7 月 8 日竞赛截止时，约 2000 支由顶尖算法工程师组成的参赛团队遭遇了集体滑铁卢：面对完全未见过的全新骨架 kinase0 化学库，没有任何一个模型的表现显著优于随机猜测。在夺冠团队预测的 Top 100 候选物中，sEH 仅命中 2 个，BRD4 和白蛋白命中数为 0。这一命中率与 12 万分子中约 1000 个 hit 的自然概率完全持平。
为什么模型在公开基准上表现神勇，一进真实筛选就全面崩塌？原因在于公开数据库充满了严重的隐性作弊。
最典型的破绽来自数据泄漏。结构预测模型 Boltz-2 在 BRD4 靶点上刷出了 0.986 AUROC 的惊人高分。然而核查其测试集发现，高分分子与葛兰素史克（GSK）早前发布的苯并咪唑类分子完全重合，直接对应 PDB 数据库中条目 6TPX、6TPY 与 6TPZ。这组数据早在 2020 年 1 月 15 日就已入库，远早于 Boltz-2 的 2023 年 6 月 1 日训练截止期。模型并非在预测化学亲和力，只是在背诵早已看过的标准答案。
更具讽刺意味的是“聪明汉斯”效应在计算化学里的重演。一项针对 ChEMBL 数据库中 1,815 位化合物作者分类的研究显示，仅凭分子指纹，模型就能实现 27% Top-1 和 60% Top-5 的作者识别准确率。在骨架切分下，单纯使用“作者概率加靶点身份”训练的分类器，其 AUROC 达到 0.652，与输入真实分子指纹加靶点身份的跑分（0.656）几乎完全一致。AI 学会的最强能力，竟是通过化学骨架特征去猜这篇论文出自哪个课题组。
所谓的泛化神话，往往只是模型顺着学术界固化的合成习惯，走了一条毫不费力的统计捷径。
驯服物理噪声：当湿实验化为可重放沙盒
要终结基准作弊，唯一手段是用规模化物理实验建立没有被公开论文污染的真值基准。Leash 专注于 DNA 编码化合物库（DEL）技术。这是一种利用 DNA 条形码标记数以亿计小分子、在单一试管中与靶蛋白混合筛选的高通量方法。
但 DEL 是一头充满噪声的巨兽。蛋白质往往不按常理出牌，它们极易误结合到带有负电荷的 DNA 骨架或筛选所用的磁珠表面，产生海量假阳性。Leash 采取的方法是为每个分子配备数十种不同的 DNA 条形码进行交叉验证，同时大规模工程化突变蛋白来破坏结合口袋（Breaking the pocket），强行剥离蛋白质的特征作弊码，以此提纯出干净、可复现的结合标签。
在此基础上，Leash 创始人 Ian Quigley 团队正式推出了科研交互沙盒 Minos、伴随预印本论文以及包含全新化学库 AMA020 的开源数据集 STRELKA。
Minos 的核心构想是将昂贵、缓慢的湿实验筛选打包为可重放现实（replayable reality）。在沙盒中，LLM Agent 面对 650 万候选分子的浩瀚空间，被赋予仅有 100 次实验选择的预算。Agent 必须用自然语言推理分子的结构-活性关系（SAR），自主决定下一轮挑选哪些分子送检。由于底座是预先测序完成的真实物理结果，Agent 在几毫秒内就能拿到毫无幻觉的物理反馈，从而实现了以计算速度跑通真实的强化学习训练。
- 建议.评估 AI 制药 Agent 时，应停止使用静态公开测试集，转向在具备严格预算限制的物理沙盒中考察其闭环探索效率。
坦承局限：在科苏里悖论与成药深水区之间
然而，即便拥有最洁净的物理基准，AI 面临的现实依然骨感。在 STRELKA 包含约 100 万化合物、59 个靶点的全新化学库（AMA020 库）测试中，Leash 自研的模型 Hermes 平均 AUROC 仅为 0.5628，平均精确率（mAP）低至 0.0200。
Leash 团队没有粉饰这一惨淡结果，并在 2026 年 2 月发布的 Hermes 论文中明确拒绝声明 SOTA（业界最佳）。数据呈现出复杂的割裂态势：
| 评估维度 | Hermes 表现 | Boltz-2 表现 | 关键分歧与背景判定 |
|---|---|---|---|
| DEL 靶点切分 (AUROC) | 0.683 | 0.639 | Hermes 在自身高通量体系切分中略微领先 |
| 跨 DEL 化学库 (AUROC) | 0.562 | 0.608 | 面对完全未见分子库时两者皆逼近随机线 |
| MF-PCBA 对比子集 | 0.554 | 0.789 | 纯私有数据模型跨界公有基准时泛化乏力 |
| 无泄漏 ChEMBL-35 | 未覆盖 | MAE ~0.9 | 传统结构基础模型在常规空间仍具备基本物理先验 |
这份成绩单引出了生物科技界著名的“科苏里悖论”（Kosuri paradox）：如果新一代测序技术和 DEL 已经能够在几天内以极低成本穷举数十亿分子的结合物理数据，产业界为什么还要耗费巨资去训练庞大且容易作弊的深度学习模型？
答案藏在从试管到人体的鸿沟里。DEL 筛选出的富集读数，本质上只是分子物理结合的替代指标，无法直接划等号为真实的结合亲和力（Kd），更无法体现化合物在体内的功能性抑制与生物活性。尽管 Leash 展现了在炎症管线上耗时六个月从小分子 hit 推进至小鼠体内良好 PKPD（药代动力学/药效学）的数据，但业内普遍清楚，物理高通量筛选并不能直接解决代谢毒性与成药性难题。
- 风险.高通量测序只能解决结合初筛，单纯依赖富集读数做算法闭环，容易在后续体内成药性评估中遭遇断崖式失败。
面对作者偏好与数据污染的清算，正在让计算化学褪去浮躁的光环。AI 从未在真空中攻克药物结合问题，但当 Minos 将数以亿计的物理真实封装为严谨的数字世界，大模型至少第一次拥有了一个无法靠小聪明作弊的考场。